Μικροβιακή αντοχή είναι η ιδιαίτερη ικανότητα των μικροοργανισμών να επιβιώνουν και να αναπτύσσονται, παρά την έκθεσή τους σε αντιμικροβιακές ουσίες που στόχο έχουν να σκοτώνουν τους εν λόγω μικροοργανισμούς ή να αναστέλλουν την ανάπτυξή τους. Η μικροβιακή αντοχή ευθύνεται για μεγάλο αριθμό θανάτων κάθε χρόνο σε παγκόσμιο επίπεδο, με αποτέλεσμα να καθίσταται μια σοβαρή και επείγουσα παγκόσμια απειλή για τη δημόσια υγεία.

Βασικά στοιχεία για τη μικροβιακή αντοχή

  • Η μικροβιακή αντοχή (antimicrobial resistance) είναι μια παγκόσμια απειλή για την υγεία και την ανάπτυξη. Απαιτεί επείγουσα πολυτομεακή δράση προκειμένου να επιτευχθούν οι Στόχοι της Βιώσιμης Ανάπτυξης (Sustainable Development Goals) του Οργανισμού των Ηνωμένων Εθνών (ΟΗΕ).
  • Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΫ) έχει δηλώσει ότι η μικροβιακή αντοχή είναι μία από τις 10 κορυφαίες παγκόσμιες απειλές για τη δημόσια υγεία που αντιμετωπίζει η ανθρωπότητα.
  • Η μη ορθολογική και η υπερβολική χρήση αντιμικροβιακών ουσιών είναι οι κύριοι συντελεστές της ανάπτυξης ανθεκτικών στα φάρμακα παθογόνων.
  • Η έλλειψη καθαρού νερού και αποχέτευσης και η ανεπάρκεια στην πρόληψη και τον έλεγχο των λοιμώξεων προάγουν την εξάπλωση μικροβίων, μερικά από τα οποία μπορεί να είναι ανθεκτικά στην αντιμικροβιακή θεραπεία.
  • Το κόστος της μικροβιακής αντοχής για την οικονομία είναι σημαντικό. Εκτός από τον θάνατο και την αναπηρία, η παρατεταμένη ασθένεια έχει ως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη παραμονή στο νοσοκομείο, την ανάγκη για ακριβότερα φάρμακα και τις αυξημένες οικονομικές προκλήσεις των ατόμων που νοσούν με ανθεκτικά μικρόβια.
  • Χωρίς την ύπαρξη αποτελεσματικών αντιμικροβιακών, η επιτυχία της σύγχρονης ιατρικής στη θεραπεία των λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που συμβαίνουν κατά τις μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις και στη χημειοθεραπεία του καρκίνου, θα ήταν αμφίβολη.

Η μικροβιακή αντοχή εμφανίζεται όταν μικροοργανισμοί όπως βακτήρια, μύκητες, παράσιτα και ιοί αναπτύσσουν την ικανότητα να νικούν τα φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί για να τους θανατώνουν.

Αυτό σημαίνει ότι τα αντιβιοτικά, τα αντιικά, τα αντιμυκητιασικά και τα αντιπαρασιτικά φάρμακα δεν καταφέρνουν να εξαλείψουν τους μικροοργανισμούς και αυτοί συνεχίζουν να αναπτύσσονται. Οι ανθεκτικές λοιμώξεις μπορεί να είναι δύσκολο, και μερικές φορές αδύνατο, να αντιμετωπιστούν.

Αυτό το γεγονός καθιστά τη μικροβιακή αντοχή μια επείγουσα παγκόσμια απειλή για τη δημόσια υγεία και οι αριθμοί επιβεβαιώνουν την κρισιμότητα της κατάστασης: το έτος 2019, τουλάχιστον 1,27 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν παγκοσμίως εξαιτίας της μικροβιακής αντοχής και επιπλέον σχεδόν 5 εκατομμύρια θάνατοι σχετίστηκαν με αυτή.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ), κάθε χρόνο συμβαίνουν περισσότερες από 2,8 εκατομμύρια λοιμώξεις οι οποίες είναι ανθεκτικές στα αντιμικροβιακά, και ως αποτέλεσμα αυτών, περισσότεροι από 35.000 άνθρωποι πεθαίνουν.

Εάν προστεθούν σε αυτούς τους αριθμούς και οι περιπτώσεις λοιμώξεων με το βακτήριο Clostridioides difficile, το οποίο δεν είναι τυπικά ανθεκτικό αλλά μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα διάρροια η οποία σχετίζεται με τη χρήση των αντιμικροβιακών, ο απολογισμός όλων των ανθεκτικών μικροβιακών απειλών στις ΗΠΑ υπερβαίνει τις 3 εκατομμύρια λοιμώξεις και τους 48.000 θανάτους.

Σχήμα 1. Οποιοδήποτε αντιβιοτικό μπορεί να οδηγήσει στη μικροβιακή ανθεκτικότητα. Αν και τα αντιβιοτικά σκοτώνουν τα μικρόβια, όπως τα βακτήρια και τους μύκητες, κάποια ανθεκτικά στα αντιβιοτικά μικρόβια επιβιώνουν ένεκα κάποιων χαρακτηριστικών που μπορούν να κληρονομηθούν από γενιά σε γενιά ή να μεταφερθούν απευθείας από μικρόβιο σε μικρόβιο ως κινητά γενετικά στοιχεία μέσω των διαδικασιών της μεταγωγής, της σύζευξης ή του μετασχηματισμού.

Η μικροβιακή αντοχή έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει τους ανθρώπους σε οποιοδήποτε στάδιο της ζωής τους, καθώς και τις βιομηχανίες υγείας, κτηνιατρικής και γεωργίας. Αυτοί οι λόγοι καθιστούν τη μικροβιακή αντοχή ένα από τα πιο επείγοντα προβλήματα δημόσιας υγείας στον κόσμο. Τα βακτήρια και οι μύκητες δεν χρειάζεται να είναι ανθεκτικά σε κάθε αντιβιοτικό ή αντιμυκητιακό για να είναι επικίνδυνα. Η αντοχή ακόμη και σε ένα αντιβιοτικό μπορεί να σημαίνει σοβαρά προβλήματα. Για παράδειγμα:

  • Οι ανθεκτικές στα αντιμικροβιακά λοιμώξεις που απαιτούν τη χρήση θεραπειών δεύτερης και τρίτης γραμμής μπορούν να βλάψουν τα νοσούντα άτομα προκαλώντας σοβαρές παρενέργειες, όπως ανεπάρκεια οργάνων, και παρατείνοντας τη φροντίδα και την ανάρρωσή τους, μερικές φορές για μήνες.
  • Πολλές ιατρικές πρόοδοι εξαρτώνται από την ικανότητα καταπολέμησης λοιμώξεων χρησιμοποιώντας αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανομένων αντικαταστάσεων αρθρώσεων, μεταμοσχεύσεων οργάνων, αντικαρκινικών θεραπειών και θεραπειών χρόνιων ασθενειών όπως ο διαβήτης, το άσθμα και η ρευματοειδής αρθρίτιδα.
  • Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν υπάρχουν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές για τις ανθεκτικές λοιμώξεις.

Γιατί η μικροβιακή αντοχή αποτελεί παγκόσμια ανησυχία;
Η εμφάνιση και η εξάπλωση ανθεκτικών στα φάρμακα παθογόνων που έχουν αποκτήσει νέους μηχανισμούς ανθεκτικότητας, οδηγώντας σε μικροβιακή αντοχή, αποτελεί μια συνεχή απειλή στην ικανότητα θεραπείας των κοινών λοιμώξεων. Ιδιαίτερα ανησυχητική είναι η ταχεία παγκόσμια εξάπλωση πολυανθεκτικών και πανανθεκτικών βακτηρίων (γνωστά και ως «υπερβακτήρια») που προκαλούν λοιμώξεις που δεν αντιμετωπίζονται με υπάρχοντα αντιμικροβιακά φάρμακα, όπως τα αντιβιοτικά.

Δυστυχώς, ο αριθμός των υπό ανάπτυξη νέων αντιμικροβιακών δεν αφήνει χώρο για αισιοδοξία, μιας και το 2019 ο ΠΟΫ εντόπισε 32 αντιβιοτικά σε κλινική ανάπτυξη που αντιμετωπίζουν τα παθογόνα προτεραιότητας του καταλόγου του ΠΟΫ, από τα οποία μόνο έξι ταξινομήθηκαν ως καινοτόμα.

Επιπλέον, μείζον ζήτημα παραμένει η έλλειψη πρόσβασης σε ποιοτικά αντιμικροβιακά, ενώ οι ελλείψεις αντιβιοτικών επηρεάζουν χώρες όλων των επιπέδων ανάπτυξης και ιδιαίτερα τα συστήματα υγείας.

Τα αντιβιοτικά γίνονται ολοένα και πιο αναποτελεσματικά καθώς η ανθεκτικότητα στα φάρμακα εξαπλώνεται παγκοσμίως, οδηγώντας σε δυσκολότερη θεραπεία λοιμώξεων και θάνατο των ασθενών. Απαιτούνται επειγόντως νέα αντιβακτηριδιακά φάρμακα – για παράδειγμα, για τη θεραπεία ανθεκτικών στην καρβαπενέμη (carbapenem) αρνητικών κατά Gram βακτηριακών λοιμώξεων, όπως προσδιορίζονται στον κατάλογο παθογόνων προτεραιότητας του ΠΟΫ. Ωστόσο, εάν ο τρόπος χρήσης των αντιβιοτικών δεν αλλάξει άμεσα, τα νέα αντιβιοτικά θα έχουν την ίδια μοίρα με τα σημερινά και θα καταστούν σύντομα αναποτελεσματικά.

Το κόστος της μικροβιακής αντοχής για τις εθνικές οικονομίες και τα συστήματα υγείας τους είναι σημαντικό καθώς επηρεάζει την παραγωγικότητα των ασθενών ή των φροντιστών τους μέσω της παρατεταμένης παραμονής στο νοσοκομείο και της ανάγκης για πιο δαπανηρή και εντατική θεραπεία.

Χωρίς αποτελεσματικά εργαλεία για την πρόληψη και επαρκή θεραπεία λοιμώξεων ανθεκτικών στα φάρμακα και βελτιωμένη πρόσβαση σε υπάρχοντα και νέα αντιμικροβιακά διασφαλισμένης ποιότητας, ο αριθμός των ατόμων για τα οποία η θεραπεία αποτυγχάνει ή που πεθαίνουν από λοιμώξεις θα αυξηθεί. Οι ιατρικές διαδικασίες, όπως οι χειρουργικές επεμβάσεις συμπεριλαμβανομένων καισαρικών τομών ή αντικαταστάσεων ισχίου, χημειοθεραπείας καρκίνου και μεταμόσχευσης οργάνων, θα γίνουν πιο επικίνδυνες.

Σχήμα 2. Σχηματική απεικόνιση των μηχανισμών ανθεκτικότητας που τα μικρόβια επιστρατεύονται για να επιβιώσουν της μικροβιοκτόνου δράσης των αντιβιοτικών. Μόνο τα μικρόβια, και όχι οι άνθρωποι, μπορούν να αναπτύξουν ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά.

Τι επιταχύνει την εμφάνιση και εξάπλωση της μικροβιακής αντοχής;
Η μικροβιακή αντοχή εμφανίζεται φυσικά με την πάροδο του χρόνου, συνήθως μέσω γενετικών μεταλλαγών. Οι ανθεκτικοί στα αντιμικροβιακά φάρμακα οργανισμοί βρίσκονται σε ανθρώπους, ζώα, τρόφιμα, φυτά και στο περιβάλλον (στο νερό, το έδαφος και τον αέρα). Μπορούν να εξαπλωθούν από άτομο σε άτομο ή μεταξύ ανθρώπων και ζώων, μεταξύ άλλων μέσω τροφίμων ζωικής προέλευσης. Οι κύριοι παράγοντες που «καθοδηγούν» την ανάπτυξη της μικροβιακής αντοχής περιλαμβάνουν:

  • την κακή και υπερβολική χρήση αντιμικροβιακών
  • την έλλειψη πρόσβασης σε καθαρό νερό (για ανθρώπους και ζώα) και εγκαταστάσεις υγιεινής καθώς και την γενικότερη έλλειψη υγιεινής
  • την αναποτελεσματική πρόληψη και τον ελλιπή έλεγχο λοιμώξεων και ασθενειών σε εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης και αγροκτήματα
  • την φτωχή πρόσβαση σε ποιοτικά, οικονομικά προσιτά φάρμακα, εμβόλια και διαγνωστικά
  • την έλλειψη συνειδητοποίησης και γνώσης της σοβαρότητας του θέματος της μικροβιακής αντοχής, και
  • την ελλιπή επιβολή της νομοθεσίας.

Από την ανακάλυψη της πενικιλίνης πριν από περισσότερο από 90 χρόνια, τα μικρόβια συνεχίζουν να αναπτύσσουν νέους μηχανισμούς ανθεκτικότητας ενάντια ακόμα και στα πιο ισχυρά φάρμακα. Ενώ η ανάπτυξη των αντιβιοτικών φαρμάκων έχει επιβραδυνθεί, δεν ισχύει το ίδιο για τη μικροβιακή αντοχή. Ο ακόλουθος πίνακας (Πίνακας 2) δείχνει την ταχύτητα της εξάπλωσης σημαντικών τύπων ανθεκτικότητας κατόπιν της έγκρισης και κυκλοφορίας νέων αντιβιοτικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αντιμυκητιασικών.

Εικόνα 3. Οι τρόποι ανάπτυξης και εξάπλωσης της μικροβιακής αντοχής.

Η παρούσα κατάσταση της μικροβιακής αντοχής σε παγκόσμιο επίπεδο ανά κατηγορία μικροοργανισμών
Φαρμακευτική αντοχή των βακτηρίων
Υψηλά ποσοστά ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά έχουν παρατηρηθεί παγκοσμίως κατά τη θεραπεία κοινών βακτηριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ουρολοιμώξεων, της σήψης, των σεξουαλικά μεταδιδόμενων λοιμώξεων και ορισμένων μορφών διάρροιας, υποδεικνύοντας ότι εξαντλούνται τα αποτελεσματικά αντιβιοτικά. Για παράδειγμα, το ποσοστό αντοχής στη σιπροφλοξασίνη (ciprofloxacin), ένα αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, κυμαίνεται από 8,4% έως 92,9% για το βακτήριο Escherichia coli και από 4,1% έως 79,4% για το βακτήριο Klebsiella pneumoniae σε χώρες που αναφέρουν τα δεδομένα τους στο σύστημα επιτήρησης της μικροβιακής αντοχής GLASS (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) που έθεσε σε λειτουργία ο ΠΟΫ τον Οκτώβριο του 2015.

Τα βακτήρια K. pneumoniae είναι κοινά εντερικά βακτήρια που μπορούν να προκαλέσουν απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις. Η ανθεκτικότητα του K. pneumoniae στην θεραπεία τελευταίας λύσης (αντιβιοτικά καρβαπενέμης) έχει εξαπλωθεί σε όλες τις περιοχές του κόσμου. Τα βακτήρια K. pneumoniae αποτελούν μία κύρια αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων όπως είναι η πνευμονία, οι λοιμώξεις της κυκλοφορίας του αίματος και οι λοιμώξεις σε νεογέννητα και νοσούντα άτομα σε μονάδες εντατικής θεραπείας. Σε ορισμένες χώρες, τα αντιβιοτικά καρβαπενέμης δεν λειτουργούν πλέον σε περισσότερα από τα μισά νοσούντα άτομα που λαμβάνουν θεραπεία για λοιμώξεις από K. pneumoniae εξαιτίας της ανθεκτικότητας των βακτηρίων.

Στο βακτήριο E. coli, η ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά φθοριοκινολόνης (fluocinolone), τα οποία χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, είναι ευρέως διαδεδομένη και υπάρχουν χώρες σε πολλές περιοχές του πλανήτη όπου αυτή η θεραπεία είναι πλέον αναποτελεσματική σε περισσότερα από τα μισά νοσούντα άτομα.

H κολιστίνη (colistin) είναι η μόνη θεραπεία έσχατης λύσης για απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις που προκαλούνται από ανθεκτικά στην καρβαπενέμη βακτήρια της οικογένειας των Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, κα.). Ωστόσο, βακτήρια που είναι ανθεκτικά στην κολιστίνη έχουν επίσης ανιχνευθεί σε αρκετές χώρες και περιοχές, προκαλώντας λοιμώξεις για τις οποίες δεν υπάρχει αποτελεσματική αντιβιοτική θεραπεία επί του παρόντος.

Ένα άλλο βακτήριο, το Staphylococcus aureus είναι μέρος της χλωρίδας του δέρματός μας και αποτελεί επίσης μια κοινή αιτία λοιμώξεων τόσο στην κοινότητα όσο και σε εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης. Τα άτομα με λοιμώξεις από ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη (methicillin) S. aureus έχουν 64% περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν συγκριτικά με τα άτομα που νοσούν με λοιμώξεις βακτηρίων S. aureus που είναι ευαίσθητα στα φάρμακα.

Το 2019, ένας νέος δείκτης μικροβιακής αντοχής συμπεριλήφθηκε στο πλαίσιο παρακολούθησης των Στόχων Βιώσιμης Ανάπτυξης του ΟΗΕ. Αυτός ο δείκτης παρακολουθεί τη συχνότητα των λοιμώξεων της κυκλοφορίας του αίματος λόγω δύο συγκεκριμένων παθογόνων που επιδεικνύουν ανθεκτικότητα στα φάρμακα: του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη S. aureus και του ανθεκτικού στις κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς E. coli. Βάσει των δεδομένων που παρείχαν το 2019 στο σύστημα επιτήρησης GLASS 25 χώρες, εδάφη και περιοχές για το βακτήριο S. aureus και 49 χώρες για το βακτήριο E. coli, το διάμεσο ποσοστό που παρατηρήθηκε για το ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη S. aureus ήταν 12,11% (διατεταρτημοριακό εύρος 6,4–26,4) και για το ανθεκτικό στις κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς E. coli ήταν 36,0% (διατεταρτημοριακό εύρος 15,2–63,0).

Επιπρόσθετα, η ευρεία ανθεκτικότητα σε πολύ μεταβλητά στελέχη του βακτηρίου Neisseria gonorrhoeae έχει θέσει σε κίνδυνο τη διαχείριση και τον έλεγχο της γονόρροιας. Η μικροβιακή αντοχή του N. gonorrhoeae έχει εμφανιστεί γρήγορα σε σουλφοναμίδες (sulfonamides), πενικιλίνες (penicillins), τετρακυκλίνες (tetracyclines), μακρολίδες (macrolides), φθοροκινολόνες (fluoroquinolones) και κεφαλοσπορίνες (cephalosporins) πρώιμων γενιών (πρώτης, δεύτερης). Επί του παρόντος, στις περισσότερες χώρες, η ενέσιμη κεφαλοσπορίνη εκτεταμένου φάσματος κεφτριαξόνη (ceftriaxone) είναι η μόνη εναπομείνασα εμπειρική μονοθεραπεία για τη γονόρροια.

Φαρμακευτική αντοχή του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης
Τα στελέχη του μυκοβακτηριδίου Mycobacterium tuberculosis που είναι ανθεκτικά στα φάρμακα απειλούν την πρόοδο στην προσπάθεια περιορισμού της παγκόσμιας επιδημίας φυματίωσης. Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις του ΠΟΫ, το 2018 εντοπίστηκαν παγκοσμίως περίπου μισό εκατομμύριο νέες περιπτώσεις φυματίωσης ανθεκτικής στη ριφαμπικίνη (rifampicin), εκ των οποίων η συντριπτική πλειονότητα παρουσίαζε φυματίωση ανθεκτική σε πολλά φάρμακα (πολυανθεκτική φυματίωση [multidrug resistant tuberculosis]), η οποία είναι μία μορφή φυματίωσης που είναι ανθεκτική στα δύο πιο ισχυρά αντιφυματικά φάρμακα. Μόνο το ένα τρίτο των περίπου μισού εκατομμυρίου ανθρώπων που παρουσίασαν μία από τις δύο προαναφερθείσες μορφές ανθεκτικής φυματίωσης το 2018 εντοπίστηκαν και αναφέρθηκαν. Η πολυανθεκτική φυματίωση απαιτεί σχήματα θεραπείας που είναι μεγαλύτερα σε διάρκεια, λιγότερο αποτελεσματικά και πολύ πιο ακριβά από αυτά για τη μη ανθεκτική φυματίωση, ενώ λιγότερο από το 60% όσων υποβάλλονται σε θεραπεία για τη πολυανθεκτική φυματίωση θεραπεύονται επιτυχώς.
Το 2018, εκτιμάται ότι το 3,4% των νέων περιπτώσεων φυματίωσης και το 18% των περιπτώσεων που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία προηγουμένως παρουσίαζαν πολυανθεκτική ή ανθεκτική στη ριφαμπικίνη φυματίωση. Κρίσιμα, η ανάπτυξη αντοχής του μυκοβακτηριδίου σε νέα φάρμακα φυματίωσης «έσχατης ανάγκης» αποτελεί μία σημαντική απειλή για τη θεραπεία της ανθεκτικής φυματίωσης.

Φαρμακευτική αντοχή των ιών
Η ανθεκτικότητα στα αντιικά φάρμακα αποτελεί μια αυξανόμενη ανησυχία για τους ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς ασθενών, όπου η συνεχιζόμενη αντιγραφή του ιού και η παρατεταμένη έκθεση στο φάρμακο οδηγούν στην επιλογή και ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών. Σήμερα, έχει αναπτυχθεί ανθεκτικότητα στα περισσότερα αντιικά, συμπεριλαμβανομένων και των αντιρετροϊκών φαρμάκων.

Όλα τα αντιρετροϊκά φάρμακα, ακόμα και αυτά των νεότερων κατηγοριών, κινδυνεύουν να καταστούν μερικώς ή πλήρως ανενεργά λόγω της εμφάνισης του ανθεκτικού στα φάρμακα ιού HIV (drug resistant HIV). Η ανθεκτικότητα στα αντιρετροϊκά φάρμακα μπορεί να συμβεί με δύο τρόπους, είτε μέσω της εμφάνισης ανθεκτικότητας του ιού HIV σε άτομα που ήδη λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία είτε μέσω της μόλυνσης ενός ατόμου με στέλεχος του ιού HIV που είναι ήδη ανθεκτικός στα φάρμακα.

Σε ενήλικα άτομα που ξεκίνησαν θεραπεία πρώτης γραμμής, τα επίπεδα του ιού HIV που παρουσίαζε προϋπάρχουσα ανθεκτικότητα σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης πριν από την έναρξη θεραπείας (pretreatment drug-resistant HIV) ξεπέρασαν το 10% στην πλειονότητα των υπό παρακολούθηση χωρών στην Αφρική, την Ασία και τη Λατινική Αμερική. Ο επιπολασμός του ιού HIV με προϋπάρχουσα προθεραπευτική (πριν από την έναρξη θεραπείας) αντοχή στα βρέφη είναι ανησυχητικά υψηλός. Για παράδειγμα, στην υποσαχάρια Αφρική, πάνω από το 50% των βρεφών που διαγνώστηκαν πρόσφατα με μόλυνση HIV φέρουν έναν ιό που είναι ανθεκτικός στους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης.

Με βάση αυτά τα ευρήματα, οι πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες του ΠΟΫ για την αντιρετροϊκή θεραπεία συνιστούν πλέον την υιοθέτηση ενός νέου φαρμάκου, της ντολουτεγκραβίρης (dolutegravir), ως της προτιμώμενης θεραπείας πρώτης γραμμής για ενήλικα άτομα και παιδιά. Η χρήση αυτού του φαρμάκου είναι ιδιαίτερα επείγουσα για την αποτροπή των αρνητικών επιπτώσεων της αντοχής στους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης. Τα αυξανόμενα επίπεδα αντοχής έχουν μεταξύ άλλων και σημαντικές οικονομικές επιπτώσεις, καθώς τα σχήματα δεύτερης και τρίτης γραμμής είναι πολύ πιο ακριβά από ότι τα φάρμακα πρώτης γραμμής. Επιτηρώντας την κατάσταση, το πρόγραμμα του ΠΟΫ για την φαρμακευτική αντοχή του ιού HIV παρακολουθεί τη μετάδοση του ιού και την εμφάνιση ανθεκτικότητας σε παλαιότερα και νεότερα αντιρετροϊκά φάρμακα σε όλο τον κόσμο.

Φαρμακευτική αντοχή των παρασίτων της ελονοσίας
Η εμφάνιση παρασίτων που είναι ανθεκτικά στα φάρμακα αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες απειλές για τον έλεγχο της ελονοσίας και οδηγεί σε αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα από τη λοίμωξη με τα πρωτόζωα Plasmodium. Οι συνδυαστικές θεραπείες με βάση την αρτεμισινίνη (artemisinin) μαζί με κάποιο άλλο φάρμακο είναι η συνιστώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής για τη μη επιπλεγμένη ελονοσία από το Plasmodium falciparum και αυτές χρησιμοποιούνται στις περισσότερες χώρες όπου η ελονοσία είναι ενδημική. Στην περιοχές του ΠΟΫ του Δυτικού Ειρηνικού και της Νοτιοανατολικής Ασίας, μερική αντοχή στην αρτεμισινίνη και αντοχή σε ορισμένα από τα συνδυαστικά φάρμακα έχουν επιβεβαιωθεί στην Καμπότζη, τη Λαϊκή Δημοκρατία του Λάος, τη Μιανμάρ, την Ταϊλάνδη και το Βιετνάμ μέσω μελετών που διεξήχθησαν μεταξύ 2001 και 2019. Αυτό το γεγονός καθιστά την επιλογή της σωστής θεραπείας πιο δύσκολη και απαιτεί στενή παρακολούθηση.

Στην περιοχή της Ανατολικής Μεσογείου του ΠΟΫ, η αντοχή του P. falciparum στη σουλφαδοξίνη (sulfadoxine)-πυριμεθαμίνη (pyrimethamine) οδήγησε σε αποτυχίες του σχήματος αρτεσουνικού-σουλφαδοξίνης-πυριμεθαμίνης σε ορισμένες χώρες, καθιστώντας αναγκαία την αλλαγή σε άλλη συνδυαστική θεραπεία με βάση την αρτεμισινίνη.

Στην Αφρική, πρόσφατα δημοσιεύθηκαν στοιχεία που δείχνουν την εμφάνιση μεταλλάξεων που συνδέονται με τη μερική ανθεκτικότητα στην αρτεμισινίνη στη Ρουάντα. Μέχρι στιγμής, οι συνδυαστικές θεραπείες με βάση την αρτεμισινίνη που έχουν δοκιμαστεί εξακολουθούν να επιφέρουν εξαιρετικά αποτελεσματικά. Ωστόσο, η περαιτέρω εξάπλωση της ανθεκτικότητας στην αρτεμισινίνη και των συνδυαστικών της φαρμάκων θα μπορούσε να αποτελέσει σημαντική πρόκληση για τη δημόσια υγεία και να θέσει σε κίνδυνο σημαντικά οφέλη που σχετίζονται με τον έλεγχο της ελονοσίας.

Φαρμακευτική αντοχή στους μύκητες
Ο επιπολασμός των ανθεκτικών στα φάρμακα μυκητιασικών λοιμώξεων αυξάνεται και κλονίζει περαιτέρω την ήδη δύσκολη θεραπευτική κατάσταση. Για πολλές μυκητιασικές λοιμώξεις υπάρχουν τρέχοντα ζητήματα θεραπευτικής αγωγής, όπως τοξικότητα, ειδικά για ασθενή άτομα με άλλες υποκείμενες λοιμώξεις (πχ., με HIV).

Ο ανθεκτικός στα φάρμακα μύκητας Candida auris, μια από τις πιο κοινές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, είναι ήδη ευρέως διαδεδομένος με αυξανόμενη ανθεκτικότητα, σύμφωνα με τις αναφορές, στη φλουκοναζόλη (fluconazole), την αμφοτερικίνη Β (amphotericin Β) και τη βορικοναζόλη (voriconazole), καθώς και με αναδυόμενη αντοχή στην κασποφουνγκίνη (caspofungin).

Αυτή η εξέλιξη οδηγεί σε δυσκολότερη αντιμετώπιση μυκητιασικών λοιμώξεων, αποτυχίες θεραπείας, μεγαλύτερη παραμονή στο νοσοκομείο και πολύ πιο ακριβές θεραπευτικές επιλογές.

Συντονισμένες δράσεις κατά της μικροβιακής αντοχής
Η μικροβιακή αντοχή είναι ένα σύνθετο πρόβλημα που απαιτεί μια ενιαία πολυτομεακή προσέγγιση. Η προσέγγιση ‘One Health’ του ΠΟΫ συγκεντρώνει και κινητοποιεί πολλούς τομείς και ενδιαφερόμενους φορείς που ασχολούνται με την υγεία των ανθρώπων, χερσαίων και υδρόβιων ζώων και φυτών, την παραγωγή τροφίμων και ζωοτροφών και το περιβάλλον για να επικοινωνήσουν και να εργαστούν μαζί στον σχεδιασμό και την εφαρμογή προγραμμάτων, πολιτικών, νομοθεσίας και έρευνας για την επίτευξη καλύτερων αποτελεσμάτων δημόσιας υγείας.
Παράλληλα, απαιτείται μεγαλύτερη καινοτομία και επενδύσεις στην επιχειρησιακή έρευνα και στην έρευνα και ανάπτυξη νέων αντιμικροβιακών φαρμάκων, εμβολίων και διαγνωστικών εργαλείων, ιδίως εκείνων που στοχεύουν τα κρίσιμα αρνητικά κατά Gram βακτήρια όπως τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες Enterobacteriaceae και το Acinetobacter baumannii.

Η εκκίνηση των ταμείων ‘Antimicrobial Resistance Multi Partner Trust Fund’ και ‘Antimicrobial Resistance Action Fund’, του σχεδίου ‘Global Antibiotic Research & Development Partnership’, καθώς και άλλων δράσεων και ταμείων, θα μπορούσαν να καλύψουν ένα σημαντικό χρηματοδοτικό κενό, ενώ διάφορες κυβερνήσεις εφαρμόζουν πιλοτικά μοντέλα αποζημίωσης, όπως η Σουηδία, η Γερμανία, οι ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο.

Άλλες παγκόσμιες/διεθνείς δράσεις που έχουν ως σκοπό την αντιμετώπιση της μικροβιακής ανθεκτικότητας περιλαμβάνουν:

  • το Παγκόσμιο Σχέδιο Δράσης για τη μικροβιακή ανθεκτικότητα (Global Action Plan on Antimicrobial Resistance), σύμφωνα με το οποίο τα Έθνη δεσμεύτηκαν κατά τη διάρκεια της Παγκόσμιας Συνέλευσης Υγείας του 2015 για την ανάπτυξη και εφαρμογή πολυτομεακών εθνικών σχεδίων δράσης.
  • την Τριμερή Κοινή Γραμματεία για τη μικροβιακή ανθεκτικότητα (Tripartite Joint Secretariat on Antimicrobial Resistance), η οποία ιδρύθηκε το 2012 μεταξύ του Οργανισμού Τροφίμων και Γεωργίας των Ηνωμένων Εθνών (Food and Agriculture Organization of the United Nations), του Παγκόσμιου Οργανισμού για την Υγεία των Ζώων (World Organisation for Animal Health) και του ΠΟΫ.
  • την Εβδομάδα Παγκόσμιας Ευαισθητοποίησης κατά των Μικροβίων (World Antimicrobial Awareness Week), η οποία διεξάγεται ετησίως μεταξύ 18 έως 24 Νοεμβρίου, με πρώτη χρονιά δράσης το 2015 (μέχρι το 2020 ονομαζόταν «Παγκόσμια Εβδομάδα Ευαισθητοποίησης για τα Αντιβιοτικά»). Ο σκοπός της συγκεκριμένης δράσης είναι να ευαισθητοποιήσει το κοινό σχετικά με τη μικροβιακή αντοχή παγκοσμίως και να ενθαρρύνει τις βέλτιστες πρακτικές του ευρύτερου κοινού, των εργαζομένων στον τομέα της υγείας και των πολιτικών για την επιβράδυνση της ανάπτυξης και της εξάπλωσης ανθεκτικών στα φάρμακα λοιμώξεων.
  • το Παγκόσμιο Σύστημα Παρακολούθησης Μικροβιακής Αντοχής και Χρήσης των αντιμικροβιακών φαρμάκων (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System), το οποίο εγκαινιάστηκε από τον ΠΟΫ το 2015, με στόχο τη σταδιακή ενσωμάτωση δεδομένων από την παρακολούθηση της μικροβιακής ανθεκτικότητας στον άνθρωπο και την επιτήρηση της χρήσης αντιμικροβιακών φαρμάκων και της μικροβιακής αντοχής στην τροφική αλυσίδα και στο περιβάλλον.
  • την Παγκόσμια Ερευνητική Ατζέντα για τη μικροβιακή αντοχή στην ανθρώπινη υγεία (‘Global Research Agenda for antimicrobial resistance in human health’), η οποία εστιάζει σε 40 ερευνητικά θέματα γύρω από την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπεία και φροντίδα κρίσιμων βακτηριακών και μυκητιασικών λοιμώξεων και την ανθεκτική στα φάρμακα φυματίωση. Ο στόχος του προγράμματος είναι να καθοδηγήσει τους υπεύθυνους χάραξης πολιτικής, τους ερευνητές, τους χρηματοδότες, τους εταίρους υλοποίησης, τη βιομηχανία και την κοινωνία των πολιτών στη δημιουργία νέων στοιχείων ώστε να ενημερωθούν οι πολιτικές και οι παρεμβάσεις για τη μικροβιακή αντοχή έως το 2030, ειδικά σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος.
  • την Παγκόσμια Συνεργασία Έρευνας και Ανάπτυξης για τα Αντιβιοτικά (Global Antibiotic Research and Development Partnership), η οποία είναι μία μη κερδοσκοπική παγκόσμια συνεργασία που αναπτύσσει θεραπείες για ανθεκτικές στα φάρμακα λοιμώξεις.

Κατηγοριοποίηση κατά ΠΟΫ των ανθεκτικών μικροβίων
Ο ΠΟΫ έχει ταξινομήσει τα ανθεκτικά στα αντιβιοτικά βακτήρια σε κατηγορίες προτεραιότητας. Αυτά που κατατάχθηκαν ως παθογόνα κρίσιμης προτεραιότητας για την έρευνα και την ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών ήταν όλα αρνητικά κατά Gram βακτήρια (Εικόνα 3). Σε αυτά περιλαμβάνονται τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες Acinetobacter baumannii και Pseudomonas aeruginosa και τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες και τρίτης γενιάς (εκτεταμένου φάσματος) κεφαλοσπορίνες βακτήρια της τάξης Enterobacterales. Ομοίως, τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (Centers for Disease Control and Prevention) των ΗΠΑ θεωρούν τo ανθεκτικό στις καρβαπενέμες Acinetobacter baumannii και τα ανθεκτικά στην καρβαπενέμη βακτήρια της τάξης Enterobacterales ως επείγουσες απειλές.

Νέες θεραπείες κατά των κρίσιμων ανθεκτικών αρνητικών κατά Gram βακτηρίων
Τα πολυανθεκτικά αρνητικά κατά Gram βακτήρια αποτελούν κρίσιμη απειλή για την παγκόσμια υγειονομική περίθαλψη, επιδεινώνοντας τα θεραπευτικά αποτελέσματα και αυξάνοντας τη θνησιμότητα μεταξύ των μολυσμένων ασθενών. Η ανθεκτικότητα των επικίνδυνων πολυανθεκτικών βακτηρίων επιτυγχάνεται μέσω των βακτηριακών ενζύμων των καρβαπενεμασών και των β-λακταμασών εκτεταμένου φάσματος, τα οποία αποικοδομούν τις καρβαπενέμες και τις β-λακτάμες (κεφαλοσπορίνες), αντίστοιχα.

Νέα αντιβιοτικά και φαρμακευτικοί συνδυασμοί έχουν αναπτυχθεί για την αντιμετώπιση αυτών των πολυανθεκτικών αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, με τα ευρήματα κλινικών δοκιμών να υποστηρίζουν αρκετούς συνδυασμούς, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων:

  • κεφταζιδίμη (ceftazidime) – αβιβακτάμη (avibactam), συνδυάζοντας την ευρέος φάσματος αντιβιοτική δράση της κεφαλοσπορίνης 3ης γενιάς κεφταζιδίμης με την ανασταλτική δράση της αβιβακτάμης κατά των β-λακταμασών τάξης Α και τάξης C και κάποιων β-λακταμασών τάξης D,
  • μεροπενέμη (meropenem) – βαμπορβακτάμη (vaborbactam), συνδυάζοντας τη βακτηριοκτόνο δράση της μεροπενέμης με την ανασταλτική δράση της βαμπορβακτάμης κατά των β-λακταμασών τάξης A και τάξης C,
  • ιμιπενέμη (imipenem) – ρελεμπακτάμη (relebactam), συνδυάζοντας την αντιβιοτική δράση της ιμιπενέμης με την ανασταλτική δράση της ρελεμπακτάμης κατά των β-λακταμασών,
  • κεφτολοζάνη (ceftolozane) – ταζομπακτάμη (tazobactam), συνδυάζοντας την αντιβιοτική δράση της κεφτολοζάνης με την ανασταλτική δράση της ταζομπακτάμης κατά των β-λακταμασών τάξης Α, και
  • κεφιντεροκόλη (cefiderocol), η οποία είναι η πρώτη στο είδος της σιδηροφόρος κεφαλοσπορίνη, με δομή που της προσδίδει ενισχυμένη σταθερότητα έναντι της υδρόλυσης από πολλές β-λακταμάσες.

Μέχρι σήμερα, δυστυχώς δεν υπάρχει κανένας μεμονωμένος συνδυασμός αντιβιοτικού β-λακτάμης με αναστολέα β-λακταμασών με φάσμα που να καλύπτει όλα τα πολυανθεκτικά κατά Gram βακτήρια. Ενώ η κεφιντεροκόλη παρέχει ευρεία κάλυψη, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την πλήρη κατανόηση της αποτελεσματικότητάς της έναντι ορισμένων πολυανθεκτικών αρνητικών κατά Gram παθογόνων, όπως το Acinetobacter spp. και το δύσκολα θεραπεύσιμο Pseudomonas aeruginosa. Η διαθεσιμότητα νέων αντιβιοτικών και η χρήση νέων συνδυασμών, όπως των προαναφερόμενων παραπάνω, παρέχουν ελπίδα για την επιτυχή διαχείριση λοιμώξεων με διάφορα παθογόνα σε διαφορετικά σημεία μόλυνσης στο ανθρώπινο σώμα. Σε συνδυασμό με τις συνεχιζόμενες ερευνητικές προσπάθειες ανακάλυψης νέων, πιο δραστικών αντιβιοτικών, οι αποτελεσματικές και καλά διαχειριζόμενες πολιτικές χρήσης των υπάρχοντων αντιμικροβιακών παραγόντων είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ορθής χρήσης τους και, επομένως, για τη διασφάλιση της διατήρησης της ισχύς τους και της συμβολής τους στον περιορισμό ή στην επιβράδυνση της ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής.

Εικόνα 4. Σχηματική απεικόνιση της λίστας προτεραιότητας των ανθεκτικών στα αντιβιοτικά βακτηρίων, εκτός του πολυανθεκτικού Mycobacterium tuberculosis, για την έρευνα και την ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών.